“发作性呼吸困难，发作之间有健康的呼吸间隔。”这是19世纪医生对哮喘的定义，随着生物科学的发展，医生对哮喘的认知也从临床表象到生物分子层面，治疗方式也从依赖支气管扩张剂走到如今精准靶向的时代。

哮喘是一种高度异质性的疾病（异质性疾病是指由于病因不明，组织结构或细胞特征异于正常人，且有可能发展为某种疾病的一类疾病。根据病因可分为感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病等。）同时，虽然大部分哮喘通过合理的治疗得到有效控制，但仍有一部分哮喘治疗却难以达到良好控制的状态。根据全球哮喘防治创议（GINA）定义，重度哮喘指在过去的一年中，需要使用GINA建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。在我国4570万哮喘患者中，约7%为重度哮喘患者。重度哮喘人群庞大、疾病负担非常严重。据全国哮喘研究协作组报道，2013—2014年间哮喘患者急性发作住院治疗的直接费用（每人每次）达11,603元人民币。

2022年《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾发表综述总结了生物疗法在儿童和成人重症哮喘治疗中的作用机制、疗效和安全性，下图与下表中为该综述中所涉及的靶点与目前在美获批的治疗哮喘的生物制剂：

【资料图】

图1. 重症哮喘的气道炎症和生物疗法靶点

表1. 美国食品和药品管理局批准用于治疗重症哮喘的生物制剂

目前的研究显示，多种炎症途径参与了哮喘的发病过程。其中，2型炎症驱动的哮喘其典型特征是2型炎性生物标志物水平升高，包括2型细胞因子（白介素-4、白介素-5和白介素-13）、嗜酸性粒细胞、血清IgE和呼出气一氧化氮（FeNO）。

与抗2型细胞因子的特异性抗体相比，靶向上皮细胞源性细胞因子的生物制剂可抑制炎症级联的上游，因此其可在更广泛患者人群中改善哮喘结局。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是与哮喘发病有关的上皮细胞源性细胞因子，可以驱动下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5和IL-13，也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。TSLP方向的治疗适用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状，因而不再受表型的限制，适应症更广。也就是说：不论其疾病的炎症原因是什么，许多严重哮喘患者有机会接受治疗。

图2 TSLP在几种哮喘表型中的作用机制

我们之前介绍过的首款在美获批的TSLP靶向药物Tezepelumab是一种可以阻断TSLP的人源性单克隆抗体，可与TSLP特异性结合并阻断其与受体的相互作用，进而防止哮喘恶化并控制哮喘。

在全球医药健康领域行业咨询及市场调研机构Evaluate Pharma发布的2022年度最值得期待的TOP10上市新药榜单（《Evaluate Vantage 2022 Preview》中Tezspire（Tezepelumab）位居榜单第6位，预期其销售额将在2026年达到20亿美元。

图3 Evaluate Vantage 2022 Preview榜单

舒泰神（300204）的STSA-1201皮下注射液是一种靶向人TSLP的全人源单克隆抗体，通过特异性结合并阻断TSLP与其受体的结合，从而阻断其生物学功能，如树突细胞的激活、Th2细胞因子和趋化因子的释放、嗜酸性粒细胞浸润和IgE的产生，以及气道高反应等，从而达到治疗哮喘的目的。

目前国内尚无自主研发TSLP靶点药物上市，值得期待的是，我国药企正在积极布局TSLP靶向药领域，期待国产TSLP靶向药可以早日为广大哮喘患者带来新的治疗希望。