21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道今年3月，辉瑞宣布拟以430亿美元收购ADC行业龙头Seagen，一度将ADC药物市场推向了高潮。其实，自去年底至今，国内外ADC药物的对外授权合作的消息更是重磅频传。
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4月3日，映恩生物宣布其2款ADC药物以总金额16.7亿美元成功授权给BioNTech；4月13日，Pyramid Biosciences宣布与启德医药达成了独家许可协议，获得在全球（除大中华区）开发和商业化TROP2 ADC药物GQ1010的权益。启德医药将获得2000万美元的预付款和10亿美元的额外里程碑付款，还将有资格从净销售额中获得从个位数到低两位数不等的分层版税。
5月8日，百力司康宣布与卫材达成合作协议，共同开发HER2 ADC新药BB-1701。根据合作协议，百力司康将获得首付款和里程碑付款，如卫材行使战略合作的选择权，百力司康将获得相应的行权付款，同时将获得总计高达20亿美元的开发与里程碑付款，以及销售分成，卫材会获得BB-1701的大中华区外全球权益。
而此前，科伦药业、乐普生物、康诺亚生物、石药集团等多家本土企业将自身ADC相关权益成功向海外授权，且项目金额不断创新高。这也意味着，ADC风口已经来袭，国产ADC药物授权“出海”已然成为趋势，从受热捧的程度来看，其正成为下一个PD-1。
作为一种新兴治疗模式，ADC药物经过三代技术变革，近年来取得了快速的发展，随着多款ADC药物获批上市，市场规模快速增长。在谈及授权海外的这一动作背后的原因时，康诺亚生物创始人、董事长陈博在接受21世纪经济报道采访时表示，目前ADC市场的竞争比较激烈，更反映了肿瘤药物的竞争激烈。同时，肿瘤药物虽然越来越多，但是药物的使用也会提高耐药的可能性，这就需要企业不断开发药效更好或者是安全性更高的药物。
“ADC药物在很多的靶点上体现出巨大潜力，Biotech企业的优势是早期的开发能力、早期的科研能力，但是在临床资源的布局、商业销售能力上与全球化药企有差别。更大的差别也在日后的临床销售上。在国际层面，除了中国患者，全球还有众多患者饱受肿瘤折磨。”陈博指出，除了在中国推广，我们也希望更好更安全的药物走向世界，惠及更多的全球患者，这样的战略部署怎么达到，找到具有雄厚资源的好合作伙伴就变得特别重要。
实际上，当前中国人口老龄化规模大、程度深、速度快；同时，受国际环境复杂演变、国内疫情冲击等超预期因素影响，如何推进新一轮高水平对外开放，推动高质量创新发展，这期间的机遇与挑战并存，国际间的合作也成为共识。
国产ADC乘风出海
近年来，我国肿瘤诊疗水平在稳步提升，临床治疗方案也逐步趋向精细化。目前，中国已经出现不少全球首创或同类最优的真正世界领先的创新疗法，包括新的靶点、作用机制、药物形式等，为肿瘤治疗开辟了新的探索领域。而ADC也被认为是继PD-1之后的下一个“黄金”赛道。
IQVIA数据显示，2016年-2020年，美国ADC市场销售额从3.29亿美元增长至14.7亿美元，年均复合增长率高达45%。另据Nature子刊市场预测，到2026年，全球ADC药物市场规模将达到164亿美元。中信证券研报也显示，到2026年，全球ADC药物市场规模有望超过400亿美元。
CIC灼识咨询执行董事刘立鹤曾对21世纪经济报道表示，在过去的一年多时间中，ADC已成为医药行业讨论最为热烈的关键词。2022年的明星ADC药物，由阿斯利康和第一三共开发的DS-8201取得了极强的市场表现，仅用3年时间，在疫情的影响下年销售额仍突破了10亿美元。不仅在乳腺癌领域覆盖了HER2阳性二三线治疗及Her2低表达人群治疗，更准备进一步拓展乳腺癌一线及肺癌、胃癌、结直肠癌等其他适应症。在ADC领域的其他大额的交易并购、新产品的上市新闻同样也让人津津乐道，各路玩家争相进入，开始谋划布局，以期获得下一个重磅产品。
从中国市场来看，许多中国本土创新药企也在有条不紊地探索ADC领域。
根据CDE数据显示，中国ADC领域研发进展快速，目前在研管线数量已占到全球近40%；企业研发管线目前仍集中于如HER2等经验证的成熟靶点；聚焦领域基于主要在研靶点和高发癌种方面，全球管线主要关注乳腺癌和血液瘤，中国目前仍聚焦肿瘤，开始向自身免疫疾病等拓展。另据智慧芽新药情报库检索显示，国内159家企业/机构都在布局ADC这一赛道，涉及药物数量高达318款。
中国药企在布局ADC领域有两种主要形式，一是自研，以百奥泰BAT8001为代表的第一代简单模仿罗氏的T-DM1，不过，其已经终止研发；后有荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药等。另一种是通过授权引入，如齐鲁制药的EpCAM免疫毒素（授权自SesenBio）、新码生物的ARX788（授权自Ambrx）、瓴路药业的Lonca（授权自ADC Therapeutics）和华东医药的FRα ADC（授权自Immunogen）等。
此外，在国内市场加速发展之际，也使得国际间的合作愈发普遍。2021年8月，荣昌生物与西雅图基因（SeagenInc.纳斯达克：SGEN）达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗，这也是中国第一笔对外授权的ADC项目，自此之后，开启了国产ADC海外授权之路。
而在2022年12月底，科伦药业宣布与默沙东达成了7个不同在研临床前ADC候选药物项目的独占许可及合作协议。交易商务条款包含1.75亿美元不可退还首付款，最高不超过93亿美元的开发及商业化里程碑付款，以及产品上市后销售净额提成，成为迄今为止由中国公司获得的最大生物制药对外许可交易之一，也打开了适应症开发、国际市场拓展的广阔空间。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，ADC药物相较于PD-1来说，研发门槛更高，对企业提出了更高的要求，商业化价值也较大。同时，国内ADC交易数量逐年增长，交易价格受多种因素影响，探寻适合的产品策略是公司管线布局的重中之重。
“中国创新的发展与生物科技行业的崛起，也使得大型跨国企业认为在中国是有很多的机会可以和外部的合作伙伴携手。而外部企业选择合作伙伴的标准主要有两方面，一方面，双方是否拥有相同的价值观；另一方面，就是会看合作伙伴的科学实力，看本土企业能否把科学变成真正的创新。”上述分析师指出。
风光背后仍存挑战
不过，要想达到外部合作伙伴的标准并非易事。以科学实力这一指标来看，不少ADC企业目前依旧面临不少挑战。
刘立鹤介绍，药物开发始终是九死一生的险途，ADC的复杂结构更使得研发与生产面临诸多挑战。同时，ADC药物的安全性也一直都是各大药企关注的重点。同样以明星药物DS8201为例，虽然其临床优势非常明显，但是也因为其安全性方面原因，获批同时伴随着FDA的黑框警告。ADC药物的研发难度可见一斑。
在这波全球ADC研发热潮中，中国ADC领域研发进展快速，目前在研管线数量已占到全球近40%。
“ADC虽不能完全类比PD-1，但同样具有较大商业化潜力。ADC药物相较于PD-1来说，研发门槛更高，对企业提出了更高的要求，同时商业化价值也较大。此外，由于ADC拓展靶点相对较为容易，基于多种靶点下的潜在适应症相对较广，覆盖目标人群较多，商业化潜力大。”刘立鹤说。
这也符合ADC药物的研发趋势。灼识咨询团队分析指出，ADC药物市场未来的研发方向主要围绕四点：一是，靶点及适应症进一步拓展。从适应症角度看，已上市ADC药物适应症目前平均涵盖血液瘤和实体瘤，实体瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌种。目前处于临床III期的ADC有望拓展新的血液瘤和实体瘤适应症；从靶点角度看，已上市ADC药物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶点，虽然目前全球和中国的ADC管线仍然集中在成熟靶点，但是也逐渐涌现了TIM1、SEZ6等新兴靶点的管线；从抗原选择角度看，逐渐从肿瘤细胞表面抗原向肿瘤基质抗原、 肿瘤脉管系统抗原、驱动癌基因蛋白拓展；
二是，毒性更强副作用更低的毒素。目前临床或已上市的毒素分为六类，其中微管蛋白抑制剂（代表毒素为MMAE）应用最为成熟，代表药物有Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、爱地希、Tivdak、Kadcyla；DNA拓扑异构酶I抑制剂（代表毒素为Dxd）为新一代毒素的代表，最具应用前景代表药物有Enhertu、Trodelvy；毒素的毒性和理化特性直接影响ADC对靶细胞的杀伤能力，从而影响疗效，新型毒素需要具有高细胞毒性、低免疫原性、高稳定性、分子量小、具有修饰的官能团的优势，以便达到更好的药物疗效。
三是，定点偶联提高药物稳定性。偶联方式会影响DAR（drug-antibody ratio，药物/抗体偶联比），即抗体上连接毒素的个数；偶联方式分为随机偶联和定点偶联。通常来说，随机偶联选择性较差，产物中DAR分布广泛，因此均一性相对较差，目前上市的ADC产品全部使用随机偶联技术；定点偶联是当下的研发热点，但尚未在上市产品中成功应用。该技术有望得到DAR值的均一分布，从而使药物均一性高、安全性好，以拓宽治疗窗口。
四是，可裂解连接子的旁观者效应。连接子主要具有2个作用，一方面，确保ADC在血液循环中使细胞毒素与单抗紧紧连接，另一方面，确保ADC进入肿瘤细胞后，细胞毒素可以有效释放；连接子可分为不可裂解连接子和可裂解连接子，可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提，进而可以杀伤异质性肿瘤中的抗原低表达细胞，因而成为ADC连接子的主流发展趋势；未来连接子的设计方向包括提高连接子的亲水性以降低ADC清除率，增加单个连接子上有效载荷的数量以提高药物效力。
基于此，上述分析师也强调，新药研发难度正逐年提升，主要表现在新药研发周期有的长达十年，不少药物的研发费用高达26亿美元，每年最多诞生30-50种新药，原创新药仅15个左右。而面对患者未被满足的临床需求，行业需要召唤新技术、新理论、新策略，如此也驱动了技术的创新。这也说明，只有将前沿技术与经典药物研发手段相结合，缩短研发周期，降低研发成本，提高药物研发成功率，才能助力中国原始创新实现更多的“出海”。
