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【资料图】
基于既往几十年的相关研究综合来看，目前整体数据集合仍然指向0.01%是一个比较平衡的治疗浓度，即在保证一定疗效的前提下，其安全性和回退反应比高浓度更好。
香港中文大学、香港眼科医院任卓昇团队在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的一篇阿托品滴眼液研究文章，又引发了对0.01%浓度阿托品防控儿童近视获益的疑虑。
简要总结这项名为LAMP-2的研究的结果在参与本次研究的4~9岁未近视儿童中，2年内每晚使用0.05%的阿托品滴眼液，与使用安慰剂相比，有明显降低近视发生率和快速近视漂移百分比的功能；而0.01%浓度阿托品和安慰剂作用相近，无统计学差异。
这项结果发布后，一度被解读为0.01%的阿托品滴眼液无助于预防和延缓儿童近视进展。其实，阿托品控制近视进展疗效最优浓度的探索和研究已经开展了数十年，LAMP-2研究并不是第一次提出0.01%低浓度阿托品的表现不如更高浓度的药物。
“基于既往几十年的相关研究综合来看，目前整体数据集合仍然指向0.01%是一个比较平衡的治疗浓度，即在保证一定疗效的前提下，其安全性和回退反应比高浓度更好。”极目生物共同创始人兼首席医学官刘清博士告诉研发客。
据刘清透露，极目生物的0.01%浓度阿托品创新微量给药近视疗法的Ⅲ期临床试验目前正在中国与美国同步有序进行中。
获得专家共识的有效浓度
阿托品是竞争性毒蕈碱型受体（M-受体）阻断剂，能与M胆碱受体可逆结合，抑制神经兴奋。在人体上应用，会随着其浓度增加依次出现抑制腺体分泌、瞳孔散大、心率加快、调节麻痹等表现。
在眼科领域，阿托品多用作散瞳剂。其对于近视防控的报道最早可追溯到上世纪70年代。目前，阿托品滴眼液是唯一经循证医学验证能有效延缓近视进展的药物。
不过，一些研究提示，阿托品控制近视的效果具有浓度依赖效应。随着浓度的升高，控制效果会提升，但严重畏光、视力下降等不良反应以及停药后反弹效应的发生率也会随之升高。
刘清博士
作为曾经的眼科医生，刘清表示“临床上最适宜的浓度是兼顾有效性和安全性的浓度。”0.01%是业界公认的安全性较好的有效浓度。
2022版《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识》就曾指出，0.01%阿托品滴眼液的近视防控效果可达27%~83%，具有较小的不良反应和停药后反弹效应，同时对近视控制具有累积效应，可能是现阶段延缓儿童青少年近视进展的合理浓度。
图片来源|中华医学会
0.01%类似安慰剂？
而LAMP-2研究的结果之所以受到关注，是因为在一定程度上挑战了0.01%浓度的共识地位。如何解读LAMP-2研究中0.01%浓度阿托品效果类似安慰剂这一结果？
“这可能与研究目的以及受试者不同有关，香港中文大学的研究针对的是没有近视的儿童，研究阿托品对于近视发生的预防作用。而企业主要研究的目的则关注阿托品在已经近视的儿童中延缓近视进展的治疗作用。”刘清表示。
同样开发了0.01%阿托品滴眼液的兴齐眼药，其候选产品的上市申请前不久获得了NMPA的受理。兴齐眼药在3月披露的投资者关系活动记录中，也提到研究目的不同可能导致结果出现差异。
目前，0.01%阿托品对于近视预防方面的研究尚少。尽管也有论文显示0.01%阿托品可明显降低近视的发生率，但总体来看，仍需要更多可以支撑结论的研究数据出现。
此外，低浓度阿托品还存在制剂不稳定的问题。由于制剂工艺的差异，哪怕是同样浓度的0.01%阿托品制剂，它们的稳定性也可能不同，进而造成研究结果的差异。
回到LAMP-2研究本身来看，比较关键的一点是如何理解无统计学差异。
无统计学差异可以描述这项研究的结果，但不一定能完全代表真实世界的客观情况。因为研究结果还会受到受试者的数量、个体差异、随访时间等多种因素的影响。
LAMP-2研究共纳入了474人，随机分配到0.01%阿托品组的是159人。论文中也提到了受试者数量大小对研究结果可能存在影响。
可以用抛硬币实验来简单类比该影响。如抛五次硬币，很有可能出现四次正面朝上的结果，但并不能因此简单得出抛硬币大概率会正面朝上的结论。把参与人数和抛硬币的次数不断增多后会发现，正反面出现概率会逐渐趋近。
对照论文中的数据可以发现，0.01%阿托品预防近视的效果从数值上来看其实还是优于安慰剂的，只不过在该研究的受试者数量和随访时间的条件下被认为是无统计学差异。
LAMP-2研究不同干预分组的近视发生时间
来源|LAMP-2研究论文
论文讨论部分也指出，样本量是根据主要结果确定的，可能缺乏探索性结局和次要结局的统计效能，因此在解释这些分析结果时应谨慎，特别是对于不良事件的分析。
此外，讨论部分还提到了其他可能影响结果的因素。比如，这是一项单中心研究，受试者主要来自中国香港。相比之下，单中心研究的结果的客观性要低于多中心研究。
而开展研究的2年恰逢COVID-19大流行期间，居家上网课的儿童用眼负担会比较高。有研究发现COVID-19大流行与儿童近视风险增加有关，因此可能降低近视防控的有效性。
这项研究的受试者目前处于随访的第3年，总预期随访时间为6年。论文结论部分提到，未来需要进一步的研究来验证结果，并评估长期用药的安全性。
首款产品花落谁家？
目前，国内相关眼科公司如兴齐眼药、极目生物、欧康维视等，临床候选产品浓度都选择了0.01%。受该研究发布的影响，当日A股眼科概念股走低，兴齐眼药跌超13%，其他眼科公司也在跟跌。
不过，这项研究后来并未影响到这些眼科公司的开发进度和心。
根据兴齐眼药在上述回答投资者的记录，其1年期0.01%低浓度硫酸阿托品滴眼液研发项目已完成Ⅲ期临床试验总结报告，其他关于阿托品滴眼液的在研项目也将继续推进。就在4月25日，作为国内首家0.01%硫酸阿托品滴眼液的上市申请获得NMPA受理的企业，兴齐眼药当日股价以20%一字涨停。
据药物临床试验登记与息公示平台，国内目前共有十多项阿托品滴眼液相关临床试验，除兴齐眼药外，进度较快的还有兆科眼科、极目生物、欧康维视、参天制药等，都已推进到临床Ⅲ期，整体进度差距不大。
据刘清透露，关于公司的0.01%浓度阿托品候选近视疗法，目前来自研究中心和受试者反馈的安全性号良好，有效性数据尚未揭盲，但极目生物对这一疗法充满心。
与此同时，这些眼科公司也在探索更高浓度的阿托品在临床上的治疗潜力。据兴齐眼药2022年年报，公司共有三个处于不同临床试验阶段的阿托品滴眼液临床项目，分别为0.01%浓度、0.02%浓度及0.04%浓度，均为延缓儿童近视进展。
极目生物则在制定药物开发策略之初，就选定了0.1%和0.01%这一高一低两个浓度。“我们希望通过工业界设计和执行严格的注册临床试验去比较0.01%和0.1%浓度的产品在疗效和安全性方面有何区别，甚至发现适合不同浓度药物的患者特征。我们对两个药物浓度的治疗方案都能够达到主要终点抱有很强的心。”刘清说。
网络禁售下的安全隐忧
在国内，虽然目前阿托品滴眼液用于儿童近视防控还未正式获得国家药监部门批准上市，但已经在部分省份以院内制剂方式经省级药监部门批准在院内有条件的情况下使用。
去年，陆续有眼科企业发布公告宣称，阿托品滴眼液的线上诊疗和销售已暂停。不过，患者仍可通过线下医院购买低浓度阿托品滴眼液。
之前的网售政策主要是控制一些未经药监和临床数据严格考察的院内制剂产品，这样的处方药应该在临床监测下使用，相关部门可能是担心其在社会面流通产生各方面的问题。
根据此前的相关媒体报道，阿托品网售的方式的确造成了一些超浓度用药、自行配比浓度等用药乱象。广州某三甲医院眼科医生告诉研发客，在阿托品滴眼液还未正式获批的情况下，网售院内制剂可能会造成处方审核不严、使用范围被不合理扩大、医生随访观察难度增大等风险。
网络禁售的背后是对于低浓度阿托品滴眼液用药安全的担忧。
对于眼科公司，目前主要是通过提高阿托品制剂的稳定性、优化给药方式来提升安全性。针对制剂制备，今年3月业内还专门发布了《低浓度硫酸阿托品防控近视进展眼用制剂制备的专家共识(2023)》来对相应的眼用剂型的制备方法进行规范指导。
许多药企选择通过改良制剂处方来解决低浓度阿托品稳定性的问题。
如由于低浓度硫酸阿托品溶液在弱酸性环境下较为稳定，兴齐眼药选择开发酸性配方。并采用凝胶剂型来延长药物在眼表的滞留时间，减少药物流入鼻泪管后经黏膜吸收入血液，引起全身不良反应的可能性。
兆科眼科通过一种专有剂型来解决低浓度阿托品的稳定性问题，将预期有效期延长至24个月。其配方中还去除了防腐剂，以避免由防腐剂引起的灼伤及部分眼表疾病等副作用。
欧康维视的候选产品采用的是复溶液+冻干粉双腔装置。据欧康维视介绍，其优点是现配现用，解决了低浓度硫酸阿托品溶液的稳定性问题，适宜的pH值也改善了患者用药的舒适度，提升了用药依从性。其配方中去除了对儿童有一定危害和刺激性的硼酸。
极目生物则是通过优化制剂工艺，解决了低浓度阿托品水解率高的问题。除此之外，还结合了一种叫做微矩阵药膜的给药技术来开发近视疗法。
传统眼药水滴眼的给药方式的给药量（每次40~50微升）其实远远超过人眼结膜囊的承载量（8微升），容易造成超量给药。而阿托品作为一种生物碱，在近视防控的长年使用中，持续的药物暴露过量可能会引发用药儿童眼表和全身的安全性问题。
刘清介绍说“微矩阵药膜技术是通过一个很精巧的专利微量给药系统，把阿托品的微液滴精准打印到眼球表面形成药膜。优点是可以精准地把每次给药量控制为8微升（与人眼的泪膜体积一致），减少过量药物暴露从而降低安全隐患。并且小朋友可在平视状态下轻松完成自主给药，不受瞬目反射（眨眼反射）影响，给药成功率更高。此外，产品搭载的蓝牙功能可实现移动端用药追踪及提醒，数字赋能提升使用的依从性。”
“在既往的临床研究中，该技术和传统滴眼液相比，在等效性及全身药物暴露控制上的优势已得到很好的验证。”刘清说。
不过，她也提醒道，“阿托品现在的大众知晓率很高，但即便未来产品获批上市，是否适合用药依然需要医生判断，后续的用药也需要严格执行医嘱，按时接受随访以了解用药儿童近视进展和整体健康状况，并由医生根据持续的随访结果决定是否需要进行治疗方案的调整。”
编辑 | 戴佳凌
dai.jialing.com
总第1880期
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