伊布替尼上市最早，在BTK领域的市场份额占到75%。泽布替尼在ALPINE研究证实了自己的临床优效后，将如何转化优势、抢占市场空间非常引人关注。

近日，百济神州在2022年美国血液学会年会（ASH）上报告了泽布替尼ALPINE临床研究的完整结果。ALPINE是对比伊布替尼，治疗既往经治的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的Ⅲ期临床研究。该研究结果同时刊登于国际知名期刊《新英格兰医学杂志》上。

(相关资料图)

研究结果证明了泽布替尼优效于伊布替尼，成为领域内唯一证实优效性的BTK抑制剂。这可能带来新的竞争格局。而临床成功如何进一步转化成商业上的成功，将会成为泽布替尼下一步推动的关键。

ORR与PFS均有优效表现

泽布替尼一共开展了两项对比伊布替尼的头对头试验，第一个头对头试验针对华氏巨球蛋白血症，ALPINE研究则是针对CLL/ SLL。两个研究共入组了800多例患者，对泽布替尼和伊布替尼进行全方位的比较。

2022年4月，百济神州发布了ALPINE研究中客观缓解率（ORR）的相关数据IRC评估后，泽布替尼对比伊布替尼，ORR分别为80.4%和72.9%。显示出ORR方面的优效性。

此次发布的数据主要集中在无进展生存期（PFS）上。IRC评估后，24个月，泽布替尼对比伊布替尼，PFS分别为79.5%和67.3%。显示出PFS上的优效。另外，泽布替尼组疾病进展的风险降低了35%，相对风险值达到了0.65。

在安全性方面，尤其是心血管安全性方面，泽布替尼也有更好的表现。泽布替尼相较伊布替尼，导致终止治疗的不良事件分别为15.4% 和 22.2%；心脏疾病发生率为21.3%和29.6%，泽布替尼组仅报告1例因心脏疾病引起的终止治疗事件，伊布替尼组报告了14例（0.3% vs 4.3%）。泽布替尼组未有因心脏疾病引起的致死性不良事件，伊布替尼组报告了6例（0% vs 1.9%）。

2022ASH年会上的ALPINE研究汇报现场

实际上，今年美国更新了NCCN CLL/ SLL指南，在一线和二线CLL治疗推荐中，伊布替尼被转移到“其他推荐”，且被要求使用前严格评估患者的心血管功能。而泽布替尼目前在指南中是一线治疗的Ⅰ类证据推荐，属于最高推荐级别。

目前，泽布替尼已经在美国递交了CLL/SLL这一适应症的上市申请，FDA做出决议的日期为2023年1月20日。

商业策略和竞争格局

根据百济神州财报息，泽布替尼2022年前三季度全球销售额共3.885亿美元，2021年总销售额是2.18亿美元；目前进入的市场扩展到60个。市场扩张、销售额增长比较可观。

伊布替尼上市最早，在BTK领域的市场份额占到75%。证实了临床优效后，泽布替尼如何转化优势，抢占市场空间显然非常引人关注。

以科学数据为基础依然是泽布替尼最主要的商业拓展策略。百济神州总裁、首席运营官和中国区总经理吴晓滨表示，总体来讲，医药推广在各个国家都是把最新的数据呈现给医生，公正地让医生了解到这个领域新的进展。泽布替尼在美国已有三个适应症上市，分别是套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，这三个适应症在新发患者中，泽布替尼的应用已经有望超过伊布替尼。在最新的ALPINE数据发表后，有调研显示，大部分的美国医生会选择头对头显示优效的药物。

“我们相慢淋适应症只要在美国获得批准，再加上美国NCCN的一级推荐，我们的销售额有可能取得突飞猛进的发展。因为慢淋在西方国家的发病率较高，美国医生也非常讲究科学，用数据说话。随着头对头取得优效，泽布替尼有可能成为临床医生的优先选择。”吴晓滨说。

谈到具体的市场准入，他表示，美国和中国不同之处是美国大的医疗集团比较多，主要是与这些医疗集团签定合同来保证大量用药，所以一般来讲，推广队伍里面有相当一部分人员负责准入。而药物拥有较好的数据，就会大大减轻一线代表在说明上的压力。

在百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来看来，BTK市场是巨大的，根据华尔街分析师的估计，这个领域年销售峰值会达到150亿美元（约1000亿人民币）。一定份额也将是巨大的市场空间，意味着泽布替尼在海外销售的上涨空间会非常大。

谈到后续竞争格局，吴晓滨和汪来的意见较为一致。

伊布替尼是主要的竞争对手，其他产品层面，一方面，已上市的阿斯利康的阿卡替尼同样开展了与伊布替尼的头对头临床研究，但是PFS没有看到差异化。现在处于临床开发阶段的还有一类非共价键结合的BTK抑制剂，这类产品与BTK靶点的结合是可逆的，其开发的适应症是其他BTK抑制剂耐药后的应用。从这个角度看，并非与泽布替尼直接竞争。据汪来介绍，还有一类BTK蛋白降解剂，但有待进一步证明疗效和泽布替尼是否有区别，这需要较长的验证时间。

“这就是为什么我们当初要去做头对头优效性试验。如果比别人上市晚的话，除非有特别明显的证据证明比现在用的药好，否则按照医生的角度，他没有太大理由换药。这也是为什么作为一个后来者想抢占更大市场份额，要敢打硬仗。”汪来说。

自建还是合作出海的不同逻辑

截至今年第三季度，泽布替尼的全球销售额约有70%来自于美国市场，走向全球的定位非常清晰。

在产品如何出海的策略上，是自建团队还是与其他公司合作，百济神州具体情况具体分析。

汪来以自主开发的产品为例进行了解读。

泽布替尼的全球开发与商业拓展由公司自主推进，因为产品针对血液肿瘤，不管在国内还是国外，这个领域专家集中度比较高，在海外打造商业团队可能不需要特别大的规模，现在在美国有将近300人的团队。而替雷利珠单抗则选择了与诺华合作，是因为实体肿瘤覆盖面比较广。

“在泽布替尼自建商业团队看到益处后，公司对于后续的产品也可能更多选择自建全球推广团队。当然，也会不断考量一些合适的合作机会，包括商业和临床上的。”汪来说。

吴晓滨特别强调一点——目前百济神州披露的合作里，包括PD-1单抗，都是共同推广，既能让患者第一时间用到药物，同时也能在这个过程中建立和壮大自己的团队。

选择自主推动还是合作，汪来认为不光是出海策略的考量，还可能与Biotech和Biopharma的发展特点有关。

他表示，大部分小型生物制药公司成长到一定程度后，往往采取与大生物制药公司合作的方式，一是由于自身资金不足，二是缺乏商业化的能力。这是全世界药物开发的基本规律。真正从小Biotech慢慢长成大Biopharma的，少之又少，成功的标志可能就是被大公司收购。另外，如果公司本身没有足够管线，自建商业化团队也比较难。中国药企也没有例外，以后同样有很多小的制药公司到一定程度之后，必须要寻找更大的公司去合作，可能是临床开发也可能是其他方面。如果是全球开发，就需要找有全球开发能力的药企进行合作。

“对于百济神州来说，我们从第一天起，不光想做一个生物科技公司，我们打造了庞大、丰厚的研发管线，而且从研到发，以及全球商业化，我们都取得了长足的进步。”汪来说。

总第1781期

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