动脉粥样硬化作为心脑血管疾病的病理基础，其导致的心脑血管疾病目前已成为全球人口死亡的首位原因。而随着经济发展水平提高与人口老龄化进程加快，我国动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的发病率及死亡率也在逐渐上升，疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生事件。
近年来，通络干预在抗动脉粥样硬化(AS)领域取得了非常重要的研究突破。由中国工程院院士、山东大学齐鲁医院张运教授领衔的“应用通心络胶囊干预颈动脉斑块的多中心随机双盲安慰剂平行对照(CAPITAL)研究”取得巨大进展，为通心络胶囊抗AS增添了坚实有力的循证依据。
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2月25日，在第十九届国际络病学大会 络病理论创新转化高峰论坛 环节， 张运院士 系统介绍了CAPITAL研究的研究设计与重磅结果。
01
二十余载科研耕耘
通心络抗AS循证研究呼之欲出
作为抗AS治疗的基石，他汀类药物对于动脉粥样硬化心血管事件的一级和二级预防具有良好疗效。然而，即使采用高强度的他汀类药物治疗，仍有部分ASCVD高危患者存在心血管事件的残余风险。他汀剂量加倍后LDL-C水平仅降低6%，且长期大剂量他汀治疗可导致新发糖尿病、肌病/肌溶解、出血性卒中、肝功能损害等不良反应。肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布降低LDL-C的幅度有限，目前作为他汀的辅助治疗应用；PCSK9的单克隆抗体费用较高，只适用于少数他汀类疗效不佳或难以耐受的患者。因此，寻找安全、有效的抗AS新药势在必行。
“围绕通心络胶囊，我们团队在基础和临床领域已经开展了20余年的研究。”张运院士介绍，早在1996年，通心络胶囊就被国家食品药品监督管理局批准用于治疗心绞痛和缺血性卒中。前期的高脂血症兔子和ApoE-/-小鼠的实验研究发现，通心络通过降脂、抗氧化和抗炎作用缩小和稳定AS斑块。在临床研究方面，中国医学科学院阜外医院杨跃进教授完成的“通心络胶囊防治急性心肌梗死介入治疗后心肌无复流的临床研究(ENLEAT试验)”显示，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊，显著降低了心梗术后心肌无复流发生率，缩小心肌梗死面积。
张运院士强调，鉴于当时仍缺乏通心络胶囊抗AS作用的大规模、多中心临床研究证据，经过专家组的科学制定，启动了全国性的“应用通心络干预颈动脉斑块的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究”，简称CAPITAL研究。对于项目名称中“CAPITAL”的由来，张运院士也道出了他的初衷——“放眼世界，中国是中医药的‘首都’。因此，对于这项由中国团队完成的中药通心络临床研究，自然就是中医药的‘CAPITAL’研究。”
02
匠心独运、高瞻远瞩
CAPITAL研究遵循临床实际取得重磅成果
CAPITAL研究的主要观察终点是用药24个月后双侧颈动脉12个测量部位平均颈动脉内膜中层厚度(IMT)的年平均变化率的组间差值。次要观察终点包括用药24个月后颈动脉斑块最大面积、血管重构指数、血脂水平、高敏C反应蛋白以及首发主要心血管事件复合终点。
张运院士介绍，早在2007年，国际期刊《循环》(Circulation)上就发表了一篇纳入8项RCT研究的汇总分析，当时的数据显示，颈总动脉IMT每增加0.1mm，心肌梗死发病风险增加15%，脑卒中发病风险增加20%。因此，结合当时对IMT的诸多研究结果，张运院士团队选用了IMT作为CAPITAL试验的主要研究终点。2021年，在著名动脉粥样硬化杂志《ATVB》上发布了一篇汇总了80多项大型临床试验的汇总分析，再次验证了超声测量所得的IMT仍然是目前评价事件的最重要的无创伤性指标。时至今日，CAPITAL研究的这一选择仍被证明是具有前瞻性的。
CAPITAL研究的主要纳入标准为超声检查存在非钙化性颈动脉斑块，对基础疾病、服药情况并未进行严格限制。张运院士介绍到，CAPITAL研究共纳入我国18个省35家临床中心的1212例受试者，所有受试者随机分为通心络组(N=607)和安慰剂组(N=605)。两组患者，基线时50%以上都有高血压史，约20%有糖尿病史。入组前，多数患者已经接受了基础西药治疗(如阿司匹林、他汀类药物、ACEI/ARB、钙离子拮抗剂等)。“在纳入患者时，并未因既往治疗可能造成的治疗空间少而将其排除，此做法符合临床实际与医学伦理要求。”张运院士强调，上述药物本身就会对IMT造成影响，因此在西药治疗的基础上，通心络胶囊是否还能够进一步干预AS斑块变化，是本研究的重磅突破之一。
研究结果显示，尽管两组患者均在使用基础西药治疗，但安慰剂组的IMT在持续上升，而通心络组的IMT则倾向下降。24个月时，通心络组和安慰剂组的平均IMT年变化率分别为-0.00095mm(95%CI：-0.00330 ~-0.00141)和0.01312mm(95%CI：0.01076 ~0.01548)，差值为-0.01407(95%CI：-0.01740 ~-0.01073，P<0.001)。
在次要终点方面，与基线比较，通心络组治疗24个月时颈动脉长轴和短轴最大斑块面积分别减小0.513 mm2和0.234 mm2，而对照组分别增加1.671 mm2(P=0.003)和3.301 mm2(P＜0.001)。同时，与对照组相比，通心络组在12个月和24个月时血管重构指数均明显降低。在首发主要心血管事件方面，通心络组的主要心血管事件首发时间显著晚于对照组，发生率也显著降低，分别为7.7%和13.2%(P=0.002)，尤其通心络组的不稳定型心绞痛发生率明显少于安慰剂组(P=0.005)。在安全性方面，两组之间药物相关副作用无显著差异，证实了通心络的用药安全。
03
研究设计打破传统桎梏
通心络抗AS获国际认可
在谈及研究局限性时，张运院士谈到，CAPITAL研究中观察者间和观察者内的超声测量具有高度的可重复性，以减少多次测量引起的误差。随访期间通心络组的脱落率略高于安慰剂组，但敏感性分析表明，不管采用何种统计方法，两组主要终点仍有显著差异。
在此基础上，张运院士分别介绍了CAPITAL研究与METERO试验、CCSPS试验等研究的比较分析。METERO试验未对斑块面积、血管重构指数等重要观察指标进行分析，同时METERO试验与CCSPS试验对降脂药物的限制不符合现代临床试验的伦理标准。这充分凸显了CAPITAL研究打破传统桎梏，毫无疑问，通心络胶囊抗AS疗效更为耀眼。
总结以上内容，张运院士指出，CAPITAL研究表明，对于亚临床AS患者，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可延缓颈动脉IMT、斑块面积和血管重构的进展，且安全性良好。
张运院士强调，任何一个有效的抗AS药物，二级预防的疗效必定远超一级预防。但在亚临床AS、心血管病风险高危的患者中，通心络胶囊治疗仍然取得了与二级预防一致的结果，即通心络胶囊可明显降低患者不稳定型心绞痛的发生率及整体复合心血管事件发生率，这一结果非常重要。
2019年，CAPITAL研究的成果发表在国际知名杂志《Nature》的子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，引起了国内外学界的广泛关注。中国科学院葛均波院士发表评论指出，“张运院士为我们找到了阻断动脉粥样硬化发生发展的钥匙”；中国中医科学院院长、中国工程院黄璐琦院士在影响因子12.31的《Pharmacology Therapeutic》杂志上发表综述，指出“CAPITAL试验显示出通心络能减少斑块面积和血管重构指数，且无显著的副作用”这一结论，对CAPITAL研究表示充分肯定。
通心络研究二十余载风风雨雨，坚守医者初心传承中医精华。CAPITAL研究是我国在世界上报道的第一个虫类中成药循证医学证据。张运院士团队潜心、持续的研究，为通心络胶囊的临床应用及中医药国际化开创了一条创新发展之路，更为解决国际心脑血管领域临床难题提供了新思路。CAPITAL研究的成功经验，为中医药的传承与创新带来更多启示，为推动中医药科技创新体系建设和学科发展提供有益借鉴。相信在我国中医、西医、中西医等多学科领域专家的共同努力下，中医药现代化创新发展必将为患者带来更多福音。
（来源：乡村白大褂之家）
