本文来源：时代财经 作者：李傲华
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因新药上市失败，昔日明星药企嘉和生物-B（06998.HK）成为PD-1赛道里的反面教材。
6月12日，嘉和生物-B发布公告称，公司获得国家药监局告知，PD-1抑制剂杰诺单抗（GB226）用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新药上市申请未获批准。
这是现有公开报道中首款上市申请未获批准的国产PD-1抑制剂。
成立于2007年的嘉和生物是一家创新生物制药公司，产品管线主要覆盖肿瘤领域。2020年，嘉和生物赶在Biotech“上市潮”中登陆港交所，颇受资本市场青睐。
Wind数据显示，嘉和生物的第一大股东为高瓴资本旗下的HHJH Holdings Limited，截至2022年年底，其持有嘉和生物24.99%的股份；嘉和生物的第二大股东沃嘉生物技术有限公司则是沃森生物（300142.SZ）的控股公司，持有嘉和生物7.43%的股份。在嘉和生物上市前夕，泰格医药（300347.SZ）还通过子公司自筹资金约2200万美元，以基石投资者身份参与嘉和生物认购。
嘉和生物在一众明星资本的“众星捧月”中上市，并且几乎同时提交了大单品PD-1抑制剂杰诺单抗的上市申请，开局颇佳。但令嘉和生物和高瓴资本想不到的是，历时近3年，杰诺单抗的上市申请最终被拒。
而在这3年间，中国的PD-1市场早已发生了翻天覆地的变化。
嘉和生物的股价也一路走低。6月15日，嘉和生物报收1.66港元/股，较24港元/股的发行价下跌超过90%，市值不足9亿港元，成为破发幅度最大的港股18A药企（指通过港交所18A章节规则上市的生物科技公司）之一。
嘉和生物的窘境只是众多18A药企境况的一个缩影。在生物医药资本市场春乍暖还寒之时，嘉和生物们要如何穿越黎明前的黑暗？
折戟PD-1
对于创新药来说，PD-1是一个具有里程碑意义的靶点。
据时代财经不完全统计，截至目前，根据18A规则上市的生物科技企业有57家，这些企业在满足一定条件前，需要在股份名称里加上“-B”的后缀标识。按照港交所的规定，当18A企业的盈利/市值/收益/现金流等满足一定条件时，可以摘除“B”标签。
而要满足摘“B”条件，企业首先需要一款实现商业化并且成功放量的产品。
截至目前，成功摘“B”的18A药企有10家，而PD-1无疑是其中的关键产品。百济神州（BGNE.US，06160.HK，688235.SH）、君实生物（01877.HK，688180.SH）、信达生物（01801.HK）、复宏汉霖（02696.HK）和康方生物（09926.HK）等5家率先摘“B”的药企手里均有已经获批上市的PD-1产品。
随着头部PD-1产品的获批、适应症的拓展，以及医保降价，目前中国PD-1市场已是一片红海，TOP5席位已经基本被锁定，后来者想要再从中分一杯羹并不容易。
嘉和生物也并非没有预见到这一局面。为了避开与其他PD-1大单品的直接竞争，嘉和生物选择了PTCL作为杰诺单抗的第一个适应症。截至目前，国内尚未有获准用于治疗PTCL的PD-(L)1药物。
2020年7月，杰诺单抗被纳入优先审评名单。在2020年披露的招股书里，嘉和生物信心满满地表示，杰诺单抗有可能成为中国首款获得批准的用于治疗PTCL的PD-1单抗，并计划于2021年下半年推出杰诺单抗。
但开发空白适应症市场的策略，也为杰诺单抗的审批增加了不少难度。
嘉和生物相关人士对时代财经表示，PTCL包括超过20种亚型，其中最常见的有NK/T细胞亚型、非特指型（NOS）、渐变大T细胞亚型等。各亚型发病机制非常复杂，部分亚型发病机制尚不明确。目前，全球没有PD-1产品被批准用于PTCL的治疗。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）对于相关适应症产品的审评更为谨慎。
杰诺单抗的上市申请是基于2期临床试验Gxplore-002的研究结果，这是一项多中心、开放、单臂的2期临床实验。研究结果显示，杰诺单抗对PTCL有显著的疗效。2021年1月，嘉和生物宣布，上述研究结果已经在国际权威期刊Journal of Hematology & Oncology发布。
就在嘉和生物和投资者都对杰诺单抗的获批翘首以盼时，变数出现了。
2021年7月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，其中明确指出，应该以临床需求为导向，实现患者获益的最大化为原则确立研发立题和临床试验设计。
这意味着，“Me-too”新药（派生药）必须要与最佳治疗方式进行头对头试验，而单臂试验并没有为试验组设置相应的对照组，而是以外部对照作为参比。单臂试验设计和实施都相对简单，研究周期短、费用低，可以以较快的速度获得有效性证据，但是论证强度较差。
2023年3月，CDE发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》，直接对单臂临床试验的申请条件进行限制。
在药审新规之下，杰诺单抗上市遇阻几乎是可以预见的事。
上述嘉和生物相关人士对时代财经表示，杰诺单抗的其他临床试验不会受影响，但PTCL适应症会被暂时搁置，后续不会再提交上市申请。
“下一枪”的机会在哪？
目前，嘉和生物仅有一款商业化产品，即英夫利西单抗生物类似药（GB242，商品名：佳佑健）。这是一款TNF-α抗体药，主要用于治疗风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、成人溃疡性结肠炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病及瘘管性克罗恩病等。
在TNF-α单抗领域，最为知名的产品是“药王”阿达木单抗，由艾伯维原研上市，商品名为修美乐。华金证券研报指出，据不完全统计，全球获批上市的TNF-α药物多达40款。
嘉和生物在2022年财报中披露称，佳佑健于2022年2月23日获批，截至2022年12月31日，佳佑健在全国17个省市完成挂网采购，销售额为1190万元。
2020-2022年，嘉和生物累计亏损超过46亿元，近3年的研发支出分别为6.97亿元、6.13亿元和5.84亿元。仅凭佳佑健的销售，嘉和生物显然很难实现自我“造血”，因此下一款商业化产品对嘉和生物来说至关重要。
对于杰诺单抗的受挫，嘉和生物也似乎早有预感。
从2022年开始，嘉和生物的核心产品便转变为盐酸来罗西利片（GB491，Lerociclib，CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）双抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗。据上述嘉和生物相关人士称，目前这三款核心产品的进展都非常顺利。
时代财经了解到，盐酸来罗西利片与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的新药上市许可申请已经于2023年3月28日获得受理，这是嘉和生物上述3款核心产品中进度最靠前的产品。
不过，嘉和生物在CDK4/6抑制剂赛道的挑战重重。
在乳腺癌治疗领域，CDK4/6也是一大热门靶点。
世界上第一款CDK4/6抑制剂是辉瑞（PFE.US）的哌柏西利，于2015年在美国获批上市，2018年获批进入中国市场。目前，国内已经有4款获批的CDK4/6抑制剂，其中包括3款进口药和1款国产药。
除此之外，药融云数据显示，目前国内有6款CDK4/6抑制剂进入临床3期阶段，分别来自正大天晴、四环医药（00460.HK）、嘉和生物、复星医药（600196.SH，02196.HK）子公司复创医药、必贝特医药和贝达药业（300558.SZ）。
此外，哌柏西利在中国专利保护期已经于2023年1月到期，大批仿制药也正在涌入市场。
嘉和生物的另外两款核心产品GB261和GB263T均处于1/2期临床试验阶段，离上市获批还有一段距离。嘉和生物预计，GB261将于2023年完成1/2期临床，GB263T在中国的1/2期临床试验也正在快速推进中，预计2023年获得临床POC（初步临床概念认证）。
幸运的是，嘉和生物当时的IPO募资总额超过30亿港元。截至2022年年底，嘉和生物现金储备还有15.9亿元人民币。上述嘉和生物相关人士对时代财经表示，现有的现金储备足够支持公司未来4~5年的稳定运营。
18A药企资金承压
并非所有18A药企都和嘉和生物一样幸运。
随着资本寒冬的来临，18A药企业的IPO募资规模大幅缩水。据时代财经统计，2018年上市的18A药企的IPO募资总额平均值为36.9亿港元，而2020-2022年，该数字分别为28.8亿港元、18.9亿港元和4.5亿港元。2022年以来，只有9家18A药企成功上市，但其中没有一家企业的IPO募资总额超过10亿港元。
新药研发是一场漫长的挑战。根据全球生物技术行业组织BIO、Informa Pharma Intelligence以及QLS联合发布的报告，2011-2020年，9704个药物临床开发项目中从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。而其背后所需的研发资金更是数以十亿计。
即使顺利通过审评获准上市，新药产品也未必能给药企带来预期中的回报。德勤发布的《2021年医药创新回报率评价》显示，2021年，生物制药创新平均内部回报率（IRR）为7%，这已经是近7年来最好的水平。
启明创投主管合伙人梁颖宇在第七届中国医药创新与投资大会接受媒体采访时表示，伴随着市场的回调，今年以来市场信心和投资者出手的节奏都有所增强，但仍建议生物医药企业能够做好市场不确定性的准备，至少在未来的两、三年，甚至三、四年要具备良好的现金流。
但大部分18A药企的核心产品仍处于研发阶段，并无自我造血能力。一旦失去资本的输血，企业的现金储备可能会迅速见底。
事实上，这一局面已然出现。在资本寒冬的冲击下，不少18A药企已经捉襟见肘。据时代财经统计，截至2022年年底，有4家18A药企的账上现金不足1亿元。
以18A药企为代表的生物医药行业正进入一个加速优胜劣汰的过程。
高特佳投资部合伙人于庆贞博士对时代财经表示，从投资人的角度来看，目前的市场环境稍有回暖，但LP（有限合伙人）出资态度依然谨慎，对投资机构的尽调会更彻底，更加注重以前的投资成功案例、基金管理情况及退出情况等。因此，资金会趋于向头部专业机构集中，相对不知名的投资机构可能会面临募资更加困难；从企业方角度看，经历了寒冬后，企业方变得更加活跃，会更努力对接投资人。
“但总体而言，优质的企业会更容易获得资金支持，如果核心管线推进不及预期，或者核心管线并没有差异化的优势，这样的企业很难拿到融资，甚至会面临淘汰。”于庆贞说。
礼来亚洲基金合伙人邹洁羽在广州国际生物医药产业大会上也发表了类似的看法。她认为，市场对于优质企业和具有高可行性项目的认可逐渐增加，大家对于优秀项目的认知十分清楚。然而，一些在资本市场较好时盲目推进临床或立项的项目，则可能会面临较大的挑战。
